Det har gått fire år siden hendelsene i No Way Home, og Peter er nå voksen og lever helt alene, etter at han frivillig slettet seg selv fra livene og minnene til dem han elsker. I et New York som ikke lenger vet hvem han er, har han viet seg fullt og helt til å beskytte byen som Spider-Man på heltid. Men etter hvert som kravene til ham øker, utløser presset en uventet fysisk utvikling som truer hans eksistens. Samtidig danner et mystisk nytt mønster av forbrytelser grunnlaget for en av de farligste truslene han noen gang har stått overfor.